近日，来自美国和西班牙的科学家揭示了这一谜团背后的分子机制，8月20日，Nature Genetics报道了相关研究结果。该研究发现，调控基因变异改变了蛋白质编码基因变异引起的疾病风险，最终导致携带相同致病基因变异个体的疾病程度和症状出现差异。该研究将外显率与全基因组水平的特定疾病联系了起来，为深入了解外显率与疾病的关系提供了强有力的证据，对未来预测癌症和自闭症等疾病的严重程度具有重要意义。

首先了解一下“外显率”，外显率指在一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合子状态下）个体表现出相应表型的百分率。在疾病研究中，也可以简单理解为即使携带致病基因突变，如果外显率低，该疾病的临床表征也会越低，甚至某些疾病不会发生。

在疾病研究中，外显率是我们了解遗传变异如何表征的关键，也是基于遗传数据预测个体疾病、预后的重要指标。长期以来，外显率一直是预测疾病严重程度一大挑战，即使是具有强烈遗传关联的疾病也是如此。

研究人员表示，一个人患某种疾病的风险可能取决于自身的调控基因变异和蛋白编码基因变异的组合，而不仅仅是其中一个。

此前，大部分研究都集中在寻找那些能够影响或者致病的编码基因变异、调控基因变异，或者其他可能引起疾病的常见变异。对于两种基因变异组合对疾病的影响尚不可知，为此，研究人员提出了一种外显率假设，即调控基因变异可以改变同一基因编码变异的外显率。研究人员表示：“将这两个研究方向结合成一个假设来研究，利用其研究数据进行研究分析是闻所未闻的。”

作为该假设的第一次验证，研究人员分析了GTEx项目数据库中7051个样本的基因型和RNA测序数据。结果发现在没有严重遗传病的人群中，有着丰富的调控变异和编码变异的组合，也被称为单倍型，而调控变异可以通过降低与有害编码变异的外显率来预防疾病。研究人员解释道，这一发现被认为是自然选择的结果，随着时间的推移，基因组会通过纯化、淘汰单倍型，逐渐移除有害变异。

为了在特异性疾病患者中验证以上假设，研究人员还分析了来自TCGA和Simons Simplex Collection的数据。Simons Simplex Collection包含2600个家庭的遗传样本，且每个家庭都有一名儿童患有自闭症。研究发现以上单倍型的富集分别增加了与癌症和自闭症相关的编码变异的外显率。

此外，研究人员还设计了一个基于CRISPR / Cas9基因编辑的试验，利用已知与疾病相关的编码变异来验证该假设。他们选择了一种罕见遗传性疾病的编码变异，该变异也可增加某些类型肿瘤的风险。研究中，他们将SNP编辑成具有调控变异的不同单倍型细胞系。结果显示调控变异确实改变了致病编码变异的致病风险，与上述大规模数据分析一致。研究人员认为，调控变异和编码变异的联合效应是研究人类性状遗传结构的重要组成，有助于研究致病变异的外显率。

此前大部分研究都集中在寻找那些能够影响或者致病的编码基因变异、调控基因变异，对这些变异的研究往往被认为是人类遗传学中的独立领域。该研究的关键就是将编码变异和常见调控变异进行了综合分析，成功阐释了为什么携带相同基因变异的个体，疾病程度和症状会不同这一疑团，并揭示其对疾病风险的影响。

编码基因会受非编码基因的调控。然而在疾病研究中，尤其是在利用外显子测序进行疾病研究时，人们往往会忽略“不起眼”的调控序列。这也就导致大家一直在疑惑为什么携带相同基因变异的患者，会有不同的疾病程度和临床症状？该研究已经证明，致病变异也受到非编码序列的调控。相信这一研究结果会给外显子测序的临床应用带来一定的参考价值和改进方向。

参考资料：

1.Modified penetrance of coding variants by  cis-regulatory variation contributes to disease risk

2.Modified Penetrance of Genetic Coding Variants Affects Disease Risk in Humans

3.New study explains why genetic mutations cause disease in some people but not in others

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