几乎无一例外，所有已知的高效抗癌药物都不会长期有效，会随着肿瘤细胞的迅速变异而产生抗药性。近日，来自德克萨斯大学奥斯汀分校和韩国大学的化学家找到一种新的克服耐药性的方法，通过在药物活化前进行重新编程癌基因定向的线粒体代谢改变，进而增加癌细胞凋亡，抑制耐药肿瘤的再生。
图片来源：德克萨斯大学奥斯汀分校
最新研究结果以题为“Overcoming Drug Resistance by Targeting Cancer Bioenergetics with an Activatable Prodrug”发表在《Chem》杂志上。
联合作者、德克萨斯大学奥斯汀分校Jonathan Sessler教授表示，“我们的联合候选药物比市面上最强大的抗癌药物更有效，这一结果让人震惊。”
由韩国大学的Sessler和Jong Seung Kim领导的团队开发了一种名为C1的药物，它能够同时将癌症肿瘤保持在易受攻击的状态，并能释放出强效毒素。2个月后，接受药物治疗的荷瘤小鼠的肿瘤比未治疗小鼠的肿瘤小约75%，肿瘤的体积大小是单独接受相同药物小鼠的一半。
据了解，C1药物部分通过靶向肿瘤的新陈代谢而起作用。刚开始的时候，癌症肿瘤就像是一个节奏太快的跑步者：呼吸困难。它生长速度太快，燃烧的能量太多，导致无法获得足够的氧气。正常情况下，体内细胞需要用氧代谢，但早期肿瘤转变为无氧代谢，效率较低。像累坏了的跑步者，喘着气还抽筋，在这个早期阶段，肿瘤的新陈代谢异常且非常脆弱，所以这也正是许多癌症药物发挥最佳作用的时候。但是，随着肿瘤的成熟和新陈代谢的改变，肿瘤细胞通常会产生抗药性，这对患者来说是一种致命的扭转。
Sessler说道，“当肿瘤转换成正常的新陈代谢时，它就会产生抵抗力。如果我们阻止这种转变，那我们就能够继续利用肿瘤的脆弱期。”
两个月后，患有人类乳腺癌肿瘤的小鼠(注射了C1)比未接受治疗的小鼠(注射了grey灰色)肿瘤小了75% (粉色)，比单独接受同样药物(Dox和DCA)的小鼠(蓝色)的肿瘤小一半。图片来源：德克萨斯大学奥斯汀分校
最新研究中C1的创新之处在于，将抗癌药与一种可以阻止肿瘤正常呼吸的分子联系起来。C1中有两种活性元素，Doxorubicin (Dox)和二氯乙酸(DCA)亚基。Dox是一种已经使用了几十年的强大的癌症化疗药物；DCA可以将细胞的代谢转化为厌氧。研究人员并没有发明这两种元素，但他们是第一个将它们这两者结合成单个分子并在荷瘤小鼠上进行测试的人。
Sessler说道，C1有效性的关键在于，将两种活性元素结合在一个分子中，这样当它们到达癌细胞时，就会同时处于同一位置。第三种元素靶向一部分称为线粒体的癌细胞，然后释放出Dox和DCA。后一种设计元素确保两个活性药物元素在最有效的地方得到输送。
在这项研究中，小鼠体内的肿瘤已经对化疗药物Dox产生了耐药性，这表明联合实验药物确实克服了耐药性。研究人员已经为他们的C1药物申请了专利。
Sessler是一名患者患者，他的职业生涯一直在致力于寻找治疗方法。“现在，癌症诊断通常就是宣判死刑，”Sessler说。，“我们希望看到癌症在我们的有生之年能够成为一种慢性疾病。”
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